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Autor: Dr. Scatularo, Cristhian Emmanuel (1)
Revisor: Dr. Duronto Ernesto (2)

 

1- Residente de tercer año de cardiología, Hospital Universitario Fundación Favaloro (HUFF)

2- Jefe de Investigación Clínica y de Unidad Coronaria, Hospital Universitario Fundación Favaloro (HUFF)

 

INTRODUCCIÓN

El tromboembolismo pulmonar (TEP) es la forma más severa de la enfermedad tromboembólica venosa, debiéndose considerar como una urgencia cardiovascular relativamente frecuente. Pese a los nuevos avances, se estima que aún hoy el 70% de los casos no son diagnosticados. Actualmente, aspectos controvertidos sobre el tromboembolismo pulmonar están siendo debatidos en el ámbito médico. A la cabeza de esta discusión, la indicación y seguridad de la terapia fibrinolítica como método de reperfusión primaria lidera dicho escenario. Por otra parte, los nuevos anticoagulantes orales son motivo asimismo del planteamiento de cuál es la mejor estrategia anticoagulante en nuestros pacientes. En la presente revisión abordaremos controversias actuales sobre el tratamiento del tromboembolismo pulmonar agudo, principalmente la anticoagulación y la terapia fibrinolítica, así como la dispar información que los estudios existentes a la fecha nos brindan.

 

DESARROLLO

Aspectos generales:

El tromboembolismo pulmonar (TEP) es la obstrucción total o parcial de origen embólico del árbol arterial pulmonar, debido frecuentemente a trombos originados en la circulación venosa que migran hasta las cavidades cardíacas derechas, ingresando posteriormente en la circulación arterial pulmonar1,2,3.

El TEP y la Trombosis venosa profunda (TVP) son dos presentaciones clínicas de una misma enfermedad, la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), producida por la alteración de alguno de los tres componentes de la clásica triada de Virchow (estasis sanguínea, lesión del endotelio vascular e hipercoagulabilidad)1,2,3,4.

El 70-90% de los trombos están en el territorio confluente de la vena cava inferior, generalmente a nivel de venas femorales o ilíacas. La obstrucción parcial o total de la circulación arterial pulmonar genera a nivel respiratorio una alteración de la relación V/Q, lo cual se traduce en disminución de la superficie de hematosis efectiva, con desarrollo de hipoxemia sin hipercapnia inicialmente1,2,3.

Desde el punto de vista cardiovascular, se genera un brusco aumento de la postcarga del ventrículo derecho (VD), que genera dilatación abrupta, isquemia y disminución del volumen sistólico del mismo, asociado a disminución de la precarga del ventrículo izquierdo como consecuencia del desplazamiento hacia la izquierda del septum interventricular. Por ambos motivos, y en los casos más severos, su evolución es hacia el Shock cardiogénico y eventual muerte del paciente1,2,3.

Representa la tercera causa de morbimortalidad por enfermedad cardiovascular, luego de cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular. La mortalidad a los 3 meses es variable, desde el 2% hasta el 15 %, dependiendo del compromiso hemodinámico inicial, resultando en hasta 100.000 a 200.000 muertes al año1,2,3.

Dentro de los factores de riesgo primarios y secundarios conocidos se encuentran la edad, accidente cerebrovascular (30%), infarto agudo de miocardio (5-30%), insuficiencia cardíaca congestiva (12%), la inmovilización más de 3 días, cáncer activo (especialmente adenocarcinoma), cirugías tanto menores como mayores (5% y hasta 70%, respectivamente), siendo las intervenciones abdominales y traumatológicas (coxofemorales especialmente) las que mayor probabilidad de TEP presentan1,4.

Los síntomas y signos del embolismo pulmonar agudo son inespecíficos y poco sensibles, a destacar: Disnea súbita (75%), dolor pleurítico o en puntada de costado (40 al 50% de los casos), tos, hemoptisis, ortopnea, taquicardia, taquipnea, hipoxemia, rales crepitantes, hipoventilación auscultatoria, ingurgitación yugular, colapso hemodinámico o sincope1,2,4.

El diagnóstico puede no ser efectuado con facilidad en muchos casos debido a la ausencia de una presentación clínica específica, por lo que el índice de sospecha debe de ser alto. Se han desarrollado varias reglas de predicción clínica, entre las cuales se encuentran la de Wells et al. y la regla de Geneva revisada, así como sus formas simplificadas, ambas validadas adecuadamente1,2,6. Los casos con probabilidad clínica intermedia o alta deberán someterse a pruebas diagnósticas de alta sensibilidad como la angioTC, mientras que en aquellos con baja probabilidad suele dosarse dímero D como método de alto valor predictivo negativo para descartar dicho diagnóstico (Ver figura 1)1,2,4,6. Si el paciente se encuentra inestable hemodinámicamente, la imposibilidad de traslado para la realización de angioTC en muchos casos, lleva a la realización de una ecocardiografía “bed side” para arribar al diagnóstico, y permitir iniciar el tratamiento adecuado rápidamente (Ver figura 2)1,2,4,11.

 

La clasificación clínica de un episodio agudo de TEP se basa en el riesgo estimado de muerte precoz, definido por la mortalidad a los 30 días del evento1,2. Primariamente, puede clasificarse como TEP de alto riesgo en presencia de shock o hipotensión arterial persistente, y TEP no de alto riesgo en su ausencia. En este último caso, se subdivide a los pacientes en riesgo intermedio o bajo riesgo, si presentan o no respectivamente afectación de la estructura y/o función del VD, tales como dilatación del VD, deterioro de la función sistólica del VD (FSVD) y elevación de biomarcadores de necrosis miocárdica (Troponina, CPK-MB) o de congestión (BNP o pro-BNP). Se debe tener en cuenta que el 70% de los TEP pertenecen a la categoría de riesgo intermedio o submasivo1,2,3,4. Un análisis retrospectivo de Stein et al de 1273 pacientes con TEP no de alto riesgo, evidenció que la mortalidad intrahospitalaria es de 3.3% en VD no dilatado, 1.9% si troponina negativa, 8% en dilatación del VD o si la troponina es positiva, y 10.2% si ambos están presentes7,8. Por otra parte, el score de riesgo PESI y su versión simplificada (sPESI) constituyen una estrategia de estratificación validadas en los pacientes sin shock, de manera que un valor de sPESI ≥ 1 o un PESI clase III o IV indican mayor riesgo9,10.

En la actualidad, los pacientes con TEP de riesgo intermedio han sido subdivididos en de riesgo intermedio-bajo o intermedio-alto, en base a la alteración del VD evidenciada por biomarcadores o por métodos de imágenes en el primer caso, o bien ambos en el segundo. Esto tiene implicancias terapéuticas, ya que estos últimos se encuadran dentro de la población pasible de trombólisis1,2.

Tratamiento:

-          Soporte vital:

La insuficiencia aguda del VD con bajo gasto sistémico resultante es la principal causa de muerte de los pacientes con EP de alto riesgo. Por lo tanto, el tratamiento de soporte es fundamental para los pacientes con TEP de alto riesgo en paralelo con un tratamiento de reperfusión farmacológico, quirúrgico o intervencionista1,2.

La hipoxemia habitualmente responde con la administración de oxígeno. En ocasiones se requiere ventilación mecánica sea por hipoxemia refractaria, shock, o deterior del sensorio (Glasgow menor a 8), con la menor presión tele-espiratoria posible por su efecto deletéreo sobre el retorno venoso y la precarga del VD1,2,4.

La expansión con fluidos podría ser útil para aumentar el índice cardiaco, y con frecuencia es necesario el uso de vasopresores. Se puede considerar el uso de fármacos inocronotrópicos (Dobutamina, Dopamina o Levosimendán) en pacientes con Síndrome de bajo volumen minuto (SBVM). La aplicación de óxido nítrico a través del tubo endotraqueal puede mejorar el estado hemodinámico y el intercambio gaseoso de los pacientes con EP1,2. Debe considerarse la utilización de soporte cardiorespiratorio mecánico extracorpóreo (ECMO) frente a un paciente inestable bajo dosis máximas de inodilatadores y vasopresores como soporte del VD. El ECMO veno-arterial es una herramienta útil en la TEP con de falla del VD e hipoxemia1,2.

-          Anticoagulación:

En pacientes con TEP agudo, se recomienda iniciar la anticoagulación para disminuir  la mortalidad precoz y la recurrencia de ETEV, incluso antes de su diagnóstico definitivo cuando la sospecha clínica es elevada, con una duración de al menos 3 meses.

Clásicamente, se inicia en la fase aguda con anticoagulantes parenterales por 3 a 5 días (heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular o fondaparinux) en simultáneo con un anticoagulante oral (en general un antagonista de la vitamina K – AVK-), a fin de lograr un valor de RIN entre 2 a 3 veces el valor máximo normal durante 2 días consecutivos, momento en el cual puede suspenderse el anticoagulante parenteral. En algunos casos, puede ser necesaria una anticoagulación más allá de los 3 meses, o incluso indefinidamente, sobre todo en pacientes con factores de riesgo de ETEV no resueltos, balanceando el riesgo de recurrencia con el de sangrado1,2,4.

Se prefiere la heparina de bajo peso molecular (HBPM) a 1 mg/kg cada 12 horas para la anticoagulación inicial, ya que tiene igual efectividad y menor riesgo de trombocitopenia inducida por heparina u osteoporosis comparado a las no fraccionadas. En los enfermos con cáncer son el tratamiento de elección a largo plazo, donde fueron superiores a los AVK. Se eliminan casi exclusivamente por vía renal y solo son parcialmente inhibidas por la protamina. Por lo tanto, en pacientes con valores extremos de peso corporal, riesgo alto de sangrado y/o insuficiencia renal significativa (Clearence creatinina menor a 30 ml/min) se prefiere continuar utilizando HNF. De utilizarse, se debe considerar un control de la actividad anti-Xa1,2,4.

Contrariamente, se recomienda la heparina no fraccionada (HNF) vía endovenosa (EV) para pacientes en los que se considera la reperfusión primaria, así como para los que tienen un clearance de creatinina menor a 30 ml/min o elevado riesgo de hemorragia, debiéndose monitorizar el tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT), que deberá encontrarse entre 1.5 a 2.5 veces el valor máximo normal1,2,4.

El fondaparinux es un anticoagulante igual de efectivo que la HBPM administrado una vez al día y ajustada a peso (5 mg para pacientes de menos de 50 kg, 7.5 mg entre 50-100 kg y 10 mg para más de 100 kg de peso). No requiere control de su actividad por laboratorio y no se dispone actualmente de inhibidor alguno1,2.

La existencia de trombofilia no requiere modificaciones del tratamiento inicial, excepto en los casos con un déficit significativo de antitrombina, en la que puede existir resistencia a la HNF, y que puede corregirse con un aumento de la dosis de la misma1.

En pacientes con TEP de bajo riesgo puede utilizarse alguno de los nuevos anticoagulantes orales (NACO), como rivaroxabán (20 mg una vez al día), dabigatrán (150 mg cada 12 horas) y apixabán (10 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 5 mg dos veces al día), sin requerimiento de tratamiento parenteral puente inicial ni de control con coagulograma en el seguimiento, con un inicio de acción a las 2 horas. 

El rivaroxabán es un inhibidor reversible y selectivo del factor Xa, cuya biodisponibilidad es superior al 80% y su semivida es de 5-9 horas en adultos jóvenes, con una eliminación del fármaco vía renal. El apixabán es un inhibidor selectivo y reversible del factor Xa, con una biodisponibilidad del 50% y su semivida de 8 a 15 horas, siendo el 75% eliminado a través de las heces. En cambio, el dabigatrán etexilato, que se transforma en su metabolito activo (dabigatrán), inhibe directamente y reversiblemente a la trombina, con una biodisponibilidad oral sólo del 6%, teniendo una semivida plasmática de 8 horas y con una eliminación vía renal del 80%.

En términos de eficacia, estos agentes no son inferiores al régimen estándar de heparina y AVK, con menor tasa de sangrado.

El estudio AMPLIFY es un estudio de no inferioridad que comparó apixabán (10 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 5 mg dos veces al día) con enoxaparina-AVK en 2609 pacientes con TEP agudo sintomático durante 6 meses. El apixabán no fue inferior en recurrencia de TEP (2,3% con apixabán y 2.7% con AVK; P<0.001), con menor tasa de hemorragia mayor (0.6% frente a 1.8%, P<0.001). El compuesto de sangrado mayor y menor clínicamente relevante fue menor en la rama apixabán (4.3% frente a 9.7%; P<0.001) (Ver figura 3)13.

El estudio EINSTEIN-PE comparó 20 mg al día de rivaroxabán con enoxaparina-AVK en 4.832 pacientes con TEP agudo sintomática durante 3, 6 (57% de los pacientes) o 12 meses. Se demostró que el rivaroxabán es no inferior en recurrencia de TEP (2,1% con rivaroxabán y 1,8% con AVK; p = 0,003), con menor hemorragia mayor (1,1% frente a 2,2%, p = 0,003), aunque no en el caso de hemorragias fatales (9,5% con rivaroxabán y 9,8% con AVK). No hubo diferencias en la mortalidad ni en la frecuencia de suspensión del tratamiento debida a efectos adversos. El beneficio neto clínico favoreció al rivaroxabán (3,4 frente a 4%) (Ver figura 4)14.

 

El estudio RECOVER comparó dabigatrán (150mg cada 12 h) con warfarina (con RIN control de 2 a 3) en 2.564 pacientes con TEP agudo sin inestabilidad hemodinámica durante 6 meses, todos con HBPM durante 5 días. No hubo diferencias en recurrencias de TEP (2,4% con dabigatrán frente al 2,1% con warfarina), y en hemorragias mayores (1,6% frente a 1,9%), aunque el total de hemorragias fue menor con dabigatrán (16,1% frente a 21,9 %). La mortalidad y la frecuencia de síndrome coronario agudo fueron similares en ambos grupos (Ver figura 5). Otros dos estudios, el RE-MEDY trial y RE-SONATE trial, estudios de no inferioridad con dabigatrán 150 mg cada 12 horas frente a warfarina y frente a placebo, apoyan dichos hallazgos15,16.

 

Actualmente se encuentra en discusión la utilización de los NACO para la anticoagulación rápida y efectiva en aquellos pacientes con TEP de bajo riesgo sin criterios de internación1,2

Están contraindicados en pacientes con enfermedad renal con clearance de creatinina menor a 30 ml/min, obesidad severa o con diagnóstico de cáncer, falla hepática, o embarazo. Asimismo, presentan interacciones farmacológicas con algunos fármacos, por lo que se recomienda no administrar concomitantemente con derivados azólicos, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, macrólidos e inhibidores de proteasa, y disminuir la dosis en caso de administración simultánea con amiodarona y verapamilo.

Uno de los principales inconvenientes era la ausencia hasta ahora de antídotos en caso de un sangrado grave, por lo que se han considerado los concentrados de factores protrombínicos para los antagonistas del factor Xa. Se debe tener en cuenta que especialmente el dabigatrán puede aumentar su eliminación forzando la diuresis o mediante diálisis, aunque existe poca experiencia2. Ante esta seria problemática se desarrollaron los nuevos antídotos para los NACOs

El Idarucizumab es un anticuerpo monoclonal que se une a dabigatrán con una afinidad 350 veces superior a la de la trombina, por lo que ha demostrado revertir de forma completa e inmediata el efecto anticoagulante sin efectos adversos. El estudio REVERSE AD es un estudio prospectivo que evaluó la eficacia y seguridad del idarucizumab para la reversión del efecto del dabigatrán en pacientes con sangrado grave incontrolable y/o con compromiso vital o que requieran una intervención quirúrgica o invasiva que no pueda ser demorado más de 8 horas. En 90 pacientes que recibieron 5 gr de idarucizumab por vía intravenosa (2 bolos de 2,5 gr separados por no más de 15 minutos) revirtió el 100% de los casos. Sólo se detectó un evento trombótico precoz (primeras 72 horas) en un paciente en el que no se pudo reiniciar la anticoagulación1,17. Actualmente, el Andexanet alfa es un anticuerpo monoclonal de acción rápida contra los fármacos antagonistas del  factor Xa (apixabán, rivaroxabán, edoxabán y HBPM), estudiado en los estudios ANNEXA-A y ANNEXA-R, con inicio rápido de acción (menos de 5 minutos) y sin estar asociados a efectos adversos trombóticos, pese a haberse detectado un aumento del Dímero D y protrombina. El antídoto universal Ciparantag es un anticuerpo monoclonal en fase II de investigación, que bloquea la acción de los inhibidores del factor Xa y IIa (apixabán, rivaroxabán, edoxabán, dabigatrán, HBPM y Fondaparinux) 1,18. Así pues, uno de los principales inconvenientes de los NACOs, la falta de antídoto, está en fase de desaparición, aunque no se debe olvidar que por su vida media corta la mejor estrategia para revertir su efecto es su suspensión, quedando reservado el empleo de estos antídotos para el sangrado grave que comprometa la vida o la cirugía de extrema urgencia.

-          Trombólisis farmacológica sistémica:

Desde el punto de vista fisiopatológico, el tratamiento trombolítico reperfunde el territorio pulmonar, con una mejoría concomitante en la función del VD, efecto que  se limita a los primeros días, sin diferencias luego de 7 días post tratamiento lítico1,2.

Actualmente en nuestro país, sólo está aprobado para uso en TEP la estreptocinasa (SK) y el activador tisular del plasminógeno (rtPA). La SK se infunde en dosis de 1.5 millones UI en 2 horas, mientras que el rtPA en dosis de 100 mg EV en 2 horas. Se deberá suspender la anticoagulación con HNF dos horas antes en el caso de utilizar SK, mientras que se puede continuar con ella durante la infusión de rtPA. Dados los riesgos de sangrado asociados a la trombólisis, se recomienda continuar la anticoagulación con HNF durante varias horas después de finalizar el tratamiento trombolítico, antes de rotar a HBPM o fondaparinux1,2,3,4.

En total, más del 90% de los pacientes responden favorablemente a la trombólisis, con máximo beneficio cuando se inicia en las primeras 48 horas desde la aparición de los síntomas. Sin embargo por estudios observacionales, la trombólisis puede ser útil hasta 14 días después del inicio de los síntomas1,2.

El principal efecto adverso es la hemorragia, siendo las gastrointestinales y las intracraneales las más temidas por la elevada mortalidad que conllevan. El score RIETE, validado en una cohorte de 15206 pacientes con TEP (Base de datos RIETE), puede ser utilizado como soporte al criterio clínico para predecir el riesgo de presentar una hemorragia mayor, especialmente extracraneal (gastrointestinal). No incluyó a pacientes con enfermedad renal crónica, lo cual explica la baja incidencia de sangrados en dicha base de datos. Un valor absoluto en dicho score mayor a 4.5 equivale a un riesgo elevado de hemorragia (mayor a 4.9%), lo cual hace no recomendable la lisis farmacológica sistémica (Ver figura 6)1,2,19

En este sentido, las contraindicaciones absolutas de la fibrinólisis son: hemorragia activa, neoplasia intracraneana o enfermedad vascular cerebral, trauma reciente o cirugía mayor, punción una zona de difícil compresión, hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica mayor a 180 mmHg y diastólica mayo a 110 mmHg), y diátesis hemorrágica conocida. Cualquier otra condición debe ser considerada como relativa y deberá valorarse el riesgo-beneficio, así como las anteriores contraindicaciones se vuelven relativas ante un TEP de alto riesgo1,2,4.

TEP de alto riesgo:

Una revisión de ensayos aleatorizados realizados previos al 2004 indica que la trombólisis se asocia a una clara reducción de la mortalidad y de recurrencia de TEP en pacientes de alto riesgo que se presentan con inestabilidad hemodinámica (Ver figura 4). La mortalidad intrahospitalaria atribuible de los pacientes inestables que recibieron terapia trombolítica resultó menor que la de los que no la recibieron (RR = 0,20; IC95%, 0,19-0,22; p < 0,0001). En este grupo se debe considerar como relativas a la mayoría de las contraindicaciones de trombólisis farmacológica sistémica1,2,3,4.

TEP de riesgo intermedio:

En ausencia de deterioro hemodinámico en el momento de la presentación, los beneficios clínicos de la trombólisis han estado en controversia durante muchos años en aquellos casos de TEP de riego intermedio, donde los estudios arrojan resultados diversos.

En el estudio de Konstantinides et al (2002), se realizó una comparación aleatorizada de heparina sódica sola (5000 UI bolo EV, seguido de infusión continua de 1000 UI/h) frente a alteplasa (10 mg bolo EV seguido de 90 mg EV en dos horas) más heparina sódica en ambas ramas, en 256 pacientes normotensos con TEP agudo y evidencia de disfunción del VD o hipertensión pulmonar (HTP), determinados por examen clínico, ecocardiografía o cateterismo derecho. Se evidenció que el tratamiento trombolítico redujo el endpoint primario de muerte y deterioro hemodinámico a costa de la reducción de este último (24,6 y 10,2%; p = 0,004), sin diferencias en la mortalidad. Paradójicamente, no se observaron diferencias significativas en la tasa de hemorragias entre ambas ramas de tratamiento, contrariamente a lo conocido hasta ese momento por estudios anteriores1,2,20.

El MOPETT trial incluyo a 121 pacientes con TEP de riesgo intermedio, randomizándolos a dosis bajas de Alteplasa (50 mg)  frente a placebo, ambas con anticoagulación con HNF EV, con seguimiento a 2 años. En los criterios de inclusión, el TEP de riesgo moderado fue definido como pacientes con más de 70% de obstrucción en dos o más arterias lobares o en una de las dos arterias principales en angioTC, o más de 70% de mismatch en dos o más lóbulos en la centellografía V/Q, sin tener en cuenta los diámetros del VD o la FSVD, ni el valor de Troponina. El endpoint primario fue HTP y recurrencia de TEP, y el endpoint secundario los días de hospitalización, mortalidad y recurrencia de TEP. Los resultados a 28 meses concluyeron que la trombólisis disminuye la HTP, la recurrencia de TEP y los días de hospitalización, sin beneficio en la mortalidad. Dada las diferencias entre los criterios de inclusión de este estudio y los utilizados para la actual definición de TEP de riesgo intermedio, no se pueden ajustar los resultados estrictamente al manejo actual de éstos1,2,21.

 El estudio de mayor relevancia es el PEITHO, estudio multicéntrico doble ciego y aleatorizado, publicado en el 2014, que comparó la trombólisis con bolo EV de tenecteplasa (TNK) adecuado a peso frente a placebo (ambas ramas de tratamiento con heparina sódica). Se incluyeron 1006  casos de TEP de riesgo intermedio-alto, es decir con disfunción del VD (por ecocardiografía o angioTC) y lesión miocárdica (con troponina I o T positiva). Se evaluaron los resultados a 7 y 30 días de la randomización. El endpoint primario, la combinación de muerte por cualquier causa o descompensación hemodinámica a los 7 días tras la aleatorización, se redujo significativamente con TNK (2,6% frente al 5,6% del grupo a placebo; p = 0,015; OR = 0,44; IC95%, 0,23-0,88), aunque su principal origen fue la significativa reducción de la tasa de colapso hemodinámico (1,6% frente al 5,0%; p 0,002) sin diferencias en la mortalidad por cualquier causa a 7 días (1,2% y  1,8%; p 0,43) ni a los 30 días (2.4% y 3.2%; p 0.42). No se observaron diferencias en la recurrencia de TEP a los 7 días ni a los 30 días. Al efectuar el análisis de subgrupos, el beneficio en cuanto al endpoint primario se observó únicamente en la población menor de 75 años. En cuanto al endpoint de seguridad, el grupo de los 506 pacientes con tenecteplasa presentó mayor número de hemorragias que el grupo placebo en forma significativa, tanto extracraneales mayores y menores (6.3% frente a 1.2%; p < 0.001) como intracraneales (2% frente a 0.2%; p 0.003) a los 7 días de la randomización, sin diferencias a los 30 días (Ver figura 7). El sangrado fue mayor en el subgrupo de pacientes de más de 75 años y de sexo femenino. Estos resultados subrayan la necesidad de mejorar la seguridad del tratamiento trombolítico en pacientes con mayor riesgo de sangrado de riesgo vital, en base a que este tratamiento aumenta 10 veces el riesgo de ACV hemorrágico1,2,22.

El metanálisis publicado en JAMA en el año 2014, que incluyó a 16 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), entre ellos los estudios nombrados anteriormente, con 2200 pacientes en total (70% TEP riesgo intermedio, 10% de bajo riesgo y 2% de alto riesgo, y el resto no estratificado), comparó trombólisis con alteplasa, rateplasa, tenecteplasa, uroquinasa y estreptoquinasa frente a placebo, asociado con HNF o HBPM en ambos grupos. El outcome primario fue mortalidad por todas las causas y sangrado mayor, y el secundario la recurrencia de TEP y el desarrollo de ACV hemorrágico. Como resultado la trombólisis disminuyó el endpoint primario combinado (IC 95% 0.25 – 0.92; p 0.03) pero con un nivel de significancia débil. En cuanto a la tasa de sangrado mayor e intracraneal fue claramente mayor en el grupo tratamiento, aunque solamente en el grupo de pacientes mayores de 65 años (12.9% frente a 4.1%; p < 0.001). Comparativamente el NNT del tratamiento trombolítico fue de 65 frente a un NNH de 18, por lo que de 65 pacientes trombolizados aproximadamente 3 tendrán una hemorragia mayor como evento adverso1,2,23.

Un reciente metanálisis de 7 ECA, publicado en Journal of Thoracic Disease en 2015, con 1631 TEP de riesgo intermedio, evaluó la estrategia de trombólisis en esta población. Los endpoints de eficacia fueron mortalidad por todas las causas, recurrencia de TEP y deterioro hemodinámico a 30 días, mientras que los de seguridad fueron hemorragia mayor y menor a 30 días. Este análisis no demostró beneficio en la mortalidad (IC 95%: 0.34 - 1.06; p 0.8), pero si diferencias significativas a favor del tratamiento lítico en cuanto a la descompensación hemodinámica (IC 95%: 0.18 - 0.4; p < 0.00001) y a la recurrencia de TEP (IC 95%: 0.15 - 0.77; p 0.01) a 30 días. Paradójicamente este metanálisis no encontró diferencias en la tasa de hemorragia mayor en ambos grupos, pero sí de las hemorragias menores a los 30 días (IC 95%: 2.85 – 9.97; p < 0.00001)1,2,24.

La Sociedad europea de cardiología (ESC), en su Guía de práctica clínica sobre diagnóstico y tratamiento de embolia pulmonar aguda, publicada en el año 2014, no recomienda el uso sistemático de trombólisis sistémica primaria para pacientes sin shock ni hipotensión (indicación III B), sino más bien realizar una monitorización estrecha del paciente en TEP de riesgo intermedio-alto para facilitar la detección precoz de descompensación hemodinámica e iniciar la terapia de reperfusión de rescate oportunamente (indicación IIa B)2.

La Sociedad argentina de cardiología (SAC), en su consenso de TEP del año 2016, recomienda (indicación IIB) la trombólisis sistémica en aquellos pacientes menores de 75 años con TEP de riesgo intermedio que presentan dilatación del VD mas al menos dos de los siguientes criterios: troponina o BNP elevados, PESI mayor a 86, disnea CF IV, PAFI menor a 300, hipoxemia, taquicardia persistente mayor a 110 lpm, láctico mayor a 2 mmol/L, trombos proximales o tendencia a la hipotensión (Ver figura 8). Estos parámetros evidenciarían un compromiso hemodinámico subrepticio y respiratorio en pacientes sin shock, que avalarían la conducta trombolítica1.

Una estrategia para disminuir la tasa de hemorragia es utilizar dosis reducidas de rtPA, lo cual parece ser seguro pero sin suficientes datos para avalar esta conducta13,21.

-          Trombólisis farmacológica local:

Para pacientes con contraindicaciones relativas para la trombólisis o con alto riesgo de sangrado, la trombólisis con bajas dosis y dirigida por catéter es una opción disponible. El grado de recuperación del VD parece comparable al obtenido tras trombólisis sistémica a dosis estándar, con igual tasa de sangrado1,2.

El estudio ULTIMA comparó la infusión local intrapulmonar de 10 a 20 mg de rtPA frente a placebo en 59 pacientes, ambas ramas con anticoagulación con HNF, y demostró disminuir el diámetro del VD y la relación VD/VI (0,30 ± 0,20 vs 0,03 ± 0,16, p < 0,001) en pacientes con TEP de riesgo intermedio con alto riesgo hemorrágico, sin diferencias en la mortalidad, en la recurrencia de TEP, ni en la tasa de sangrados menores o mayores1,2,25.

El estudio SEATTLE II, de una sola rama, multicéntrico, que evaluó la seguridad y eficacia de la trombólisis guiada por catéter para tratar a 150 pacientes con TEP masivo con alto riesgo hemorrágico o contraindicaciones para la trombólisis sistémica. No demostró diferencias en la mortalidad ni en la incidencia de sangrado, pero sí demostró una mejoría en la función del VD y una disminución de la PSAP1,2,26.

Por tanto, esta estrategia invasiva solo se recomienda en aquellos pacientes con contraindicaciones absolutas de trombólisis sistémica que presentan una firme indicación de reperfusión de la arteria pulmonar comprometida

-          Embolectomía hemodinámica mecánica:

Como opciones intervencionistas se incluyen la fragmentación de los trombos con un catéter en espiral o con balón, la trombectomía con dispositivos de catéteres hidrodinámicos, la trombectomía de succión con catéteres de aspiración, y la trombectomía rotacional. Las complicaciones mayores, que afectan a un 2% de las intervenciones, pueden incluir empeoramiento de la insuficiencia del VD, embolización distal, perforación de las arterias pulmonares con hemorragia pulmonar, taponamiento pericárdico, bloqueo auriculoventriculares o bradicardia sinusal, hemólisis, nefropatía inducida por contraste y complicaciones relacionadas con la punción1,2,27,28.

Una revisión sobre el tratamiento intervencionista mecánico incluyó 35 estudios no aleatorizados que incluyeron a 594 pacientes. El éxito clínico, definido como estabilización de parámetros hemodinámicos, resolución de la hipoxia y supervivencia hasta el momento de recibir el alta, fue del 87%. Sin embargo, un 67% de los pacientes también recibieron trombólisis local adyuvante1.

Actualmente, se recomienda esta estrategia en aquellos pacientes en quienes la trombólisis sistémica haya sido fallida o que presente contraindicaciones firmes para la misma, sea en TEP de riesgo alto o de intermedio-alto1,2.

-          Embolectomía quirúrgica:

La embolectomía quirúrgica con circulación extracorpórea para el TEP de alto riesgo o de riesgo intermedio-alto, se ha planteado en la actualidad particularmente si la trombólisis está contraindicada o ha fracasado, especialmente si la evolución es hacia el TEP crónico o la hipertensión pulmonar. Se han comunicado tasas de mortalidad perioperatoria del 6% en los centros de mayor experiencia en el mundo, aunque no es la realidad de todos los centros que disponen de esta técnica. A largo plazo, la tasa de supervivencia posoperatoria, la clase funcional de la Organización Mundial de la Salud y la calidad de vida son favorables en las series publicadas1,2,3,4.

-          Filtro de la vena cava inferior:

Los filtros venosos normalmente se colocan en la porción infrarrenal de la vena cava inferior (VCI), estando indicados para pacientes con TEP agudo que tienen contraindicaciones absolutas para la anticoagulación y para pacientes con recurrencia de TEP confirmada a pesar de un tratamiento de anticoagulación adecuado. Pese a que en los diferentes estudios disminuyó la recurrencia de TEP, no ha demostrado disminuir la mortalidad, presentando mayor riesgo de recurrencia de  TVP1,2,4.

Las complicaciones tempranas (trombosis local) se producen en aproximadamente un 10% de los pacientes. Las complicaciones tardías son más frecuentes e incluyen TVP recurrente en un 20% de los pacientes y síndrome postrombótico en hasta un 40%, independientemente del tiempo de anticoagulación1.

No hay evidencias que respalden el uso de filtros en la VCI en pacientes con trombólisis sistémica, embolectomía quirúrgica o tromboendarterectomía pulmonar.

Estrategias terapéuticas:

-          Embolia pulmonar de alto riesgo:

Los pacientes con TEP que se presentan con shock o hipotensión, además de soporte hemodinámico y respiratorio, se les debe administrar HNF intravenosa como anticoagulación inicial. El tratamiento de reperfusión primaria, particularmente la trombólisis sistémica, es el tratamiento de elección, debiendo suspender la infusión de HNF una a dos horas antes de la infusión del trombolítico sistémico. Para pacientes con contraindicaciones para la trombólisis o cuando la trombólisis fue fallida, se recomienda la embolectomía quirúrgica o hemodinámica invasiva de urgencia si están disponibles. Posteriormente se reiniciará la anticoagulación lo antes posible1,2,3,4.

-          Embolia pulmonar de riesgo intermedio o bajo:

Para la mayoría de los casos de TEP agudo sin descompensación hemodinámica, la HBPM o el fondaparinux son el tratamiento de elección, excepto en los casos en que estén contraindicados o que haya posible indicación de reperfusión pulmonar, en cuyo caso se prefiere la HNF1,2,3,4.

Los pacientes de bajo riesgo por score PESI o sPESI, o que no presentan alteración del VD (en imágenes o por biomarcadores), deberían ser considerados para alta precoz y tratamiento ambulatorio1,2,4.

En los pacientes de riesgo intermedio, la terapia trombolítica sistémica como terapia de reperfusión primaria, puede prevenir la descompensación hemodinámica en estos pacientes en los primeros 7 días, pero este beneficio está contrarrestado por un riesgo de ACV hemorrágico de un 2% en la mayoría de las series. Se recomienda la reperfusión primaria en TEP de riesgo intermedio-alto (mortalidad hasta 15%), especialmente con dilatación del VD y elevación de biomarcadores de necrosis miocárdica, más alguno de los siguientes: PESI mayor a 86, disnea CF IV, PAFI menor a 300, hipoxemia, taquicardia persistente, láctico mayor a 2 mmol/L, trombos proximales, índice VD/VI mayor a 0.9, trombo central de gran tamaño, o tendencia a la hipotensión1,2,4.

La embolectomía pulmonar quirúrgica o el tratamiento dirigido por catéter percutáneo son alternativas a la trombólisis sistémica, si el riesgo de sangrado es alto o la trombólisis sistémica está contraindicada o fue no exitosa (de rescate) 1,2,25,26.

-          Anticoagulación al alta:

Se deberá efectuar anticoagulación por un mínimo de tres meses, pudiéndose extender hasta 6 meses dependiendo del balance entre el riesgo trombótico y el hemorrágico del paciente. El anticoagulante de elección es un antagonista de la vitamina K (acenocumarol o warfarina). Como alternativa, se recomienda la anticoagulación con apixabán (10 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 5 mg dos veces al día), o dabigatrán (150 mg dos veces al día o 110 mg dos veces al día para pacientes de edad mayor a 80 años) o rivaroxabán (20 mg una vez al día) 1,2,4,13,14,15,16.

 

CONCLUSIONES

El tromboembolismo pulmonar (TEP) es la forma más severa de la enfermedad tromboembólica venosa, cuyo diagnóstico precoz es fundamental ya que el tratamiento inmediato es altamente efectivo. Se trata de un evento de suma relevancia en la salud pública, tanto en internación cardiológica, de terapia intensiva y en clínica médica, como en la evaluación ambulatoria y en los servicios de emergencias médicas.

La anticoagulación ante la sospecha diagnóstica es el gesto terapéutico inicial, lo que claramente disminuye la mortalidad y la tasa de recurrencia. Al esquema clásico de los AVK, actualmente se agregan los NACO, que se posesionan como la nueva estrategia a considerar en pacientes seleccionados con TEP de bajo riesgo por su elevada eficacia y mejor perfil de seguridad. El advenimiento de los antídotos de los NACO plantea un nuevo escenario en caso de hemorragia con compromiso vital o necesidad de intervención de urgencia, aunque resta experiencia práctica para que se impongan como la mejor anticoagulación en estos pacientes.

La terapia de reperfusión de la circulación pulmonar es el aspecto más controvertido en la actualidad a causa del riesgo de complicaciones hemorrágicas que acarrea. Es clave la evaluación integral del paciente, y en especial el balance entre el riesgo clínico (mortalidad variable de 2% en TEP de riesgo intermedio-bajo hasta el 15% en TEP de riesgo intermedio-alto) y el riesgo hemorrágico (riesgo de ACV hemorrágico 10 veces mayor en los pacientes trombolizados). Los estudios disponibles a la fecha han intentado esclarecer este dilema, algunos con mayor éxito que otros, pero en todos los casos con escasa validez externa, en base a la población heterogénea del mundo real. La reperfusión pulmonar mecánica hemodinámica y la quirúrgica brindan asistencia en caso de contraindicaciones para la trombólisis sistémica o que ésta haya sido fallida, aunque no están disponibles ni se cuenta con experiencia suficiente en todos los centros.

Sin duda nuevos estudios de investigación, los avances médicos por desarrollarse y la experiencia médica podrán arrojar luz en el diagnóstico y el tratamiento de esta patología 

 

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Autor: Dr. Ariel Kraselnik, Fundación Favaloro

Revisor: Dr. Ernesto Duronto, Jefe de Investigación Clínica y Unidad Coronaria, Fundación Favaloro

 

La Cardiología Clínica hoy por hoy es una especialidad con una fuerte raíz en la medicina basada en la evidencia. Existen cientos de guías de práctica clínica y miles de estudios de los que se extrae la información en la que nos basamos para realizar intervenciones médicas. Sin embargo, mucha de la información de la que disponemos se basa en estudios antiguos y realizados en poblaciones disímiles, por lo tanto, a la hora de indicar, generalmente lo hacemos extrapolando la información a nuestros pacientes “de la vida real”, que suelen diferir de las poblaciones analizadas en los ensayos clínicos. Este problema es intrínseco a prácticamente cualquier intervención médica, pero no por ello deja de ser menor, ya que la mayoría de las drogas utilizadas en la Cardiología son de uso crónico, incluso de por vida. Esto representa una exposición a efectos adversos de diversa gravedad, además de una carga económica y psicológica, y es por ello que ningún esfuerzo es poco a la hora de conocer realmente el beneficio de indicar, y también de discontinuar, una medicación.

Los betabloqueantes (BB) han probado su éxito terapéutico dentro de la cardiopatía isquémica, tanto aguda como crónica, en muchos y variados ensayos clínicos, presentando un efecto de clase, es decir, sin importar cuál de los betabloqueantes se utilice. Se ha demostrado beneficio del tratamiento crónico con BB post IAM en pacientes que experimentaron un deterioro de la FEVI o que presentan algún grado de insuficiencia cardiaca. También es claro su beneficio en pacientes con cardiopatía isquémica y otras indicaciones para recibir BB (angina, hipertensión, arritmias). Sin embargo, no existe un acuerdo sobre cuánto debe durar el tratamiento con BB post IAM en pacientes sin IC y FEVI conservada.

Los BB actúan disminuyendo el consumo de oxígeno miocárdico, por lo tanto, limitan el grado de isquemia y necrosis. Además, disminuyen la densidad arrítmica (la causa más frecuente de mortalidad precoz en el IAM), traen alivio sintomático para la angina, y disminuyen el riesgo de reinfarto a corto y largo plazo.

Los efectos adversos más comunes de los BB incluyen bradicardia, hipotensión, broncoespasmo, astenia, disminución de la libido, depresión, aumento de peso y desarrollo de diabetes mellitus, entre otros. 

Las principales sociedades de Cardiología del mundo concuerdan en sus guías de práctica clínica en que el inicio precoz de los BB, siempre que sea posible, es beneficioso para el paciente, pero difieren en cuanto a la duración del tratamiento.

- AHA-ACC (Guía de prevención secundaria, 2011): Continuar BB al menos por 3 años (recomendación I).

- ESC (Guía IAMCEST, 2012): Continuar BB de forma indefinida (recomendación IIa).

- NICE (Guía de prevención secundaria, 2013): Continuar BB al menos por 1 año (no especifica nivel de recomendación).    

A continuación ofrecemos una breve revisión de la evidencia en la que se basa la indicación de BB en el IAM.

 

BETABLOQUEANTES POST IAM A CORTO PLAZO

- Metaanálisis Freemantle, 1999: Este metaanálisis incluyó 82 ensayos clínicos, 34 de ellos de intervención en fase aguda, dentro de los cuales los dos principales fueron: MIAMI (Metoprolol IV y luego VO en IAM, 1985) e ISIS-1 (Atenolol IV y luego VO en IAM, 1986). Demostró que los BB en la fase aguda del IAM (excluyendo a los pacientes con contraindicaciones e infartos con alto riesgo) evitaron 4 muertes, 6 reinfartos y 4 paros/FV, a expensas de 16 shock cardiogénicos (no fatales) más cada mil pacientes tratados.       

- COMMIT/CSS-2 (rama metoprolol), 2005: 45852 pacientes con IAMCEST de < 24 hs de evolución. Se probó metoprolol IV y luego VO versus placebo. A diferencia de otros estudios con BB, en los que sólo alrededor del 50% llegaron a recibir la droga, en el COMMIT el 98.5% de los pacientes recibieron BB. Si bien se excluyeron a los pacientes con contraindicación formal para BB, no se excluyó la congestión pulmonar (pacientes en KK B/C recibieron BB). También falta el dato de cuántos pacientes estaban inicialmente hipotensos (TAS < 100 mmHg), por lo que probablemente muchos pacientes hipotensos recibieron la medicación. Es decir, pacientes que en todos los otros estudios hubieran sido excluidos, en este estudio recibieron BB. Esto podría explicar por qué hubo un aumento de la mortalidad a expensas principalmente de mayor incidencia de shock, notable en las primeras 24 hs, neutralizando el efecto beneficioso de los BB en ese periodo (menor muerte, reinfarto y paro/FV).

Si en el COMMIT se analizaran subgrupos de menor riesgo, los resultados serían similares a los estudios realizados en la era prefibrinolítica. Por lo tanto, aunque el resultado global del COMMIT fue negativo para los BB, si se respetaran las indicaciones y contraindicaciones clásicas, se observaría un beneficio similar que al demostrado en otros estudios.

- Metaanálisis de Al-Reesi et. al., 2008: Incluyó más de 74.000 pacientes en 18 ensayos clínicos, en los que se administraron BB dentro de las primeras 72 hs del IAM, con un seguimiento de 6 semanas. Los resultados arrojaron que los BB disminuyen ligera pero significativamente la mortalidad a corto plazo en pacientes con IAM de bajo riesgo (KK A y B), sin beneficio en pacientes de mayor riesgo.       

 

BETABLOQUEANTES POST IAM A LARGO PLAZO

Los estudios enumerados más arriba demuestran el beneficio de los BB a corto plazo administrados en fase precoz post IAM, considerando las precauciones que deben tomarse en pacientes con riesgo de shock cardiogénico (hipotensión, congestión pulmonar, infartos extensos). La evidencia acerca del tratamiento a largo plazo con BB postIAM en pacientes sin otra indicación para BB (por ejemplo, angina, hipertensión o arritmias) es más escasa y contradictoria.

- Norwegian Timolol Trial, 1981: Comparó timolol vs placebo en 1884 pacientes post IAM. Demostró el beneficio de continuar el tratamiento con BB a largo plazo luego de un IAM (seguimiento 28-33 meses), en pacientes clínicamente estables y de bajo riesgo. Se reportó una reducción del 39,4% en mortalidad, 44,6% reducción en muerte súbita, y 28.4% reinfarto.

- BHAT Trial, 1983: Ensayo clínico americano que demostró que el beneficio de los BB (propranolol) post IAM se extiende por lo menos hasta los 3 años, siendo más pronunciado durante los primeros 12-18 meses. Cabe aclarar que el beneficio se observó principalmente en pacientes de alto riesgo (por ejemplo, con desarrollo de onda Q, o mayores de 60 años), mientras que en pacientes de bajo y moderado riesgo (que representaban el 88% del estudio) luego de 12 meses de tratamiento prácticamente no hubo diferencias.

- Stockholm Metoprolol Trial, 1985: Comparó metoprolol vs placebo en 301 pacientes, con un seguimiento de 36 meses. Se observó una reducción significativa en mortalidad cardiovascular, muerte súbita y reinfarto en el grupo de metoprolol, siendo mayor el beneficio en pacientes mayores de 64 años, y manteniéndose la divergencia de las curvas durante todo el seguimiento (a diferencia de los dos ensayos previos, en los que las curvas de eventos se hacían paralelas alrededor de los 12 meses de seguimiento). En el estudio no se hace mención de uso de aspirina o de la FEVI, por lo cual los resultados deben extrapolarse cuidadosamente.

 

Dos grandes metaanálisis (Yussuf et al en 1985, y Olsson et al en 1999) confirmaron lo analizado en los 3 estudios previos: El beneficio de los betabloqueantes post IAM (en pacientes sin otra indicación para recibir BB) se extiende hasta los 3 años, siendo mucho más evidente el beneficio en el primer año, y en pacientes de alto riesgo.       

 

¿QUÉ HAY DE NUEVO?

- REACH registry (subestudio), 2012: El registro REACH (Reduction for Atherothrombosis for Continued Health)  seleccionó 44.708 pacientes con 3 o más FRCV, o con enfermedad vascular previa. En este subestudio los pacientes fueron divididos en 3 grupos: IAM previo, enfermedad vascular pero sin IAM previo, y aquellos sólo con FRCV. Cada grupo fue subdividido a su vez en 2 subgrupos según recibieran o no BB, con un seguimiento de 4 años (media de 44 meses). En ninguno de los grupos se demostraron diferencias en punto final primario combinado (MACE). Sin embargo, en el grupo con IAM previo recientes (dentro de los 12 meses) hubo una reducción del 23% en la hospitalización por causa cardiovascular.

Nuevamente se demostró cierto beneficio de los BB postIAM, pero no más allá de los 12 meses posteriores al evento, y sin ningún impacto en la mortalidad. Sin embargo el REACH es un registro sobre el cual se pueden realizar estudios observacionales, no es un ensayo clínico, por lo que su aplicación es limitada.

-  CHARISMA (subestudio), 2014: El ensayo clínico CHARISMA (2003) analizó los efectos de AAS vs AAS + clopidogrel en 15603 pacientes estables con múltiples factores de riesgo cardiovascular, dentro de los cuales 4772 tenían IAM previo. Posteriormente se realizó un análisis post-hoc para establecer el beneficio de los BB en pacientes con y sin IAM previo. A los 28 meses de seguimiento, los BB se asociaron a una reducción del 31% en evento primario combinado (IAM, ACV y mortalidad CV), fundamentalmente por menor tasa de reinfarto, sin diferencia en mortalidad. En el resto de los pacientes del estudio que no tenían infarto previo los BB no se asociaron a mejores resultados, e incluso se observó una tendencia a aumentar el ACV. 

 

CONCLUSIONES

Actualmente las sociedades de Cardiología, a la hora de recomendar el uso de BB a largo plazo post IAM, se basa en estudios que en su mayoría son antiguos, previos a la era de la reperfusión y al tratamiento médico óptimo. Esto es importante ya que un miocardio reperfundido y viable se comporta de manera muy diferente a un miocardio necrótico y cicatrizado, donde son mucho más frecuentes las arritmias ventriculares y las complicaciones mecánicas. En este último escenario, los BB tienen un mayor impacto en la disminución de eventos post IAM.

En la actualidad los síndromes coronarios reciben un tratamiento mucho más intensivo que incluye la reperfusión temprana y efectiva, los IECA y antialdosterónicos (cuando corresponden), además de los betabloqueantes. Los estudios más recientes que incluyen el tratamiento médico óptimo y la reperfusión avalan el uso de los BB hasta alrededor de los 12 meses, pero no arrojan mucha más información más allá de este período.

 

BIBLIOGRAFÍA

- Evidencias en Cardiología: de los ensayos clínicos a las conductas terapéuticas. Doval H, Tajer CD y col. 6º Ed. Bs As. Grupo de estudio, docencia e investigación clínica – GEDIC. 2010.

- Trials de la terapéutica cardiovascular. Fitz Maurice M, Brieva S. 10º Ed. Bs As. Ediciones de Estudios Cardiovasculares. 2016.

- Olsson G, Rehnqvist N, Sjogren A, et al. Long-term treatment with metoprolol after myocardial infarction: effect on 3 year mortality and morbidity. J Am Coll Cardiol 1985; 5[6]: 1428-37.

- Freemantle N, Cleland J, Young P, et al. Beta Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318[7200]: 1730-7.

- Chen ZM, Pan HC, Chen YP, et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366[9497]:1622-32.

- The beta-blocker heart attack trial. beta-Blocker Heart Attack Study Group. JAMA 1981; 246[18]: 2073-4.

- Pedersen TR. Six-year follow-up of the Norwegian Multicenter Study on Timolol after Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 1985; 313[17]: 1055-8.

- Viscoli CM, Horwitz RI, Singer BH. Beta-blockers after myocardial infarction: influence of first-year clinical course on long-term effectiveness. Ann Intern Med 1993; 118[2]: 99-105.

- β-Blockers and Cardiovascular Events in Patients With and Without Myocardial Infarction Post Hoc Analysis From the CHARISMA Trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014;7:00-00.

 

- β Blocker Use and Clinical Outcomes in Stable Outpatients With and Without Coronary Artery Disease. JAMA. 2012;308(13):1340-1349.

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