TABARES, Juan Ignacio- Residente de 1° año de cardiología, Fundación medica de rio negro y Neuquén, Leben salud.  Cipolletti, Rio Negro.

Hipótesis:

En insuficiencia cardiaca aguda la terapia con diuréticos cumple un rol fundamental. Estudios observacionales han demostrado asociaciones entre altas dosis de diuréticos y resultados clínicos adversos (como insuficiencia renal, progresión de la insuficiencia cardíaca y muerte), sin embargo, tales observaciones pueden ser un marcador de una mayor gravedad de la enfermedad en lugar de un indicador de resultados adversos. Existe además incertidumbre sobre el modo óptimo de administración de los mismos.  Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos sugieren que existen beneficios potenciales de la infusión continua en comparación con los bolos intermitentes. Aunque varios estudios pequeños han evaluado el papel de la infusión continua, no han tenido suficiente poder estadístico. Es por esto que se llevó a cabo el ensayo de Evaluación de Estrategias de Optimización Diurética (DOSE), un ensayo clínico con distintas estrategias utilizando diuréticos para pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada.

 

 

Materiales y métodos:

  • Ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado.
  • Criterios de inclusión: insuficiencia cardíaca aguda descompensada, 24 horas antes, diagnosticada por la presencia de al menos un síntoma (disnea, ortopnea o edema) y un signo (estertores, edema periférico, ascitis) o signos de congestión pulmonar en la radiografía de tórax. Los criterios de elegibilidad adicionales fueron antecedentes de insuficiencia cardíaca crónica y haber recibido un diurético de asa vía oral durante al menos 1 mes antes de la hospitalización, a una dosis entre 80 mg y 240 mg diarios en el caso de furosemida o una dosis equivalente. Se permitieron los diuréticos tiazídicos si el paciente los había estado tomando a largo plazo. No hubo un criterio de inclusión preespecificado con respecto a la fracción de eyección.
  • Criterios de exclusión: presión arterial sistólica < 90 mmHg o un nivel de creatinina sérica > 3,0 mg/dl, pacientes que requerían vasodilatadores intravenosos o agentes inotrópicos (diferentes a la digoxina) por insuficiencia cardíaca.
  • Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción de 1:1:1:1, a una estrategia de dosis baja (dosis total de furosemida intravenosa igual a su dosis diaria total de diurético de asa oral en equivalentes de furosemida) o a una estrategia de dosis alta (dosis de furosemida intravenosa 2,5 veces su dosis diaria total de diurético de asa oral en equivalentes de furosemida) y a la administración de furosemida ya sea por bolo intravenoso cada 12 horas o por infusión intravenosa continua. 
  • Punto final primario: fueron criterios de valoración coprimarios.

-Valoración de eficacia: mediante la evaluación global de los síntomas de los pacientes, cuantificada como el área bajo la curva (AUC), medido con el uso de una escala análoga visual en el transcurso de 72 horas.

-Valoración de seguridad: midiendo cambios en los niveles de creatinina sérica desde el inicio hasta las 72 horas.

  • Punto final secundario:

Incluyeron disnea, cambios en el peso corporal y pérdida de líquido neto; proporción de pacientes que estaban libres de congestión a las 72 horas; empeoramiento de la función renal en cualquier momento desde el inicio hasta las 72 horas posteriores; insuficiencia cardiaca persistente; fracaso del tratamiento; cambios en los niveles de biomarcadores a la 72 horas, al día 7, y a los 60 días. Puntos finales clínicos incluidos: muerte, rehospitalizaciones, o consultas por guardia de emergencia dentro de los 60 días; días de hospitalización o fallecimiento dentro de los 60 días posteriores al inicio del estudio.

 

Resultados:

Se inscribieron un total de 308 pacientes, la edad media fue de 66 años; 27% eran mujeres. Presentaban características de alto riesgo: un 74% antecedentes de hospitalización por insuficiencia cardíaca en los 12 meses anteriores, disfunción renal moderada (nivel medio de creatinina sérica, 1,5 mg/dl) y niveles elevados de péptido natriurético (nivel medio de péptido natriurético cerebral N-terminal, 7439 pg/ml). La fracción de eyección media fue del 35 %, y el 27 % de los pacientes tenía una fracción de eyección del 50 % o más. La media de tiempo desde la presentación hasta la aleatorización fue de 14,6 horas, y la mediana de duración de la administración del fármaco del estudio fue de 65,3 horas.

“Bolo IV vs infusión continua de diuréticos”:

-Los pacientes asignados a bolos tenían más probabilidades de necesitar un aumento de la dosis a las 48 horas que los asignados a infusión continua (21 % frente a 11 %, P = 0,01).

-No hubo diferencias significativas entre estos grupos en la probabilidad de cambiar a diuréticos orales a las 48 horas (22 % en el grupo de bolo y 26 % en el grupo de infusión continua, P = 0,44).

-La dosis media recibida en el transcurso de 72 hs fue de 592 mg en el grupo de bolo, versus 480 mg en el grupo de infusión continua.

-No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en el criterio principal de valoración de la eficacia (AUC media, 4236±1440 con bolos y 4373±1404 con infusión continua; P=0,47). Tampoco en el criterio principal de valoración de seguridad desde el inicio hasta las 72 horas (cambio medio en el nivel de creatinina, 0,05±0,3 mg /dl con bolos y 0,07±0,3 mg/dl en pacientes con infusión continua). No hubo evidencia de una interacción entre el modo de administración y la estrategia de dosificación para el punto final primario de eficacia (P=0,93) o el punto final primario de seguridad (P=0,70). Tampoco hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a los puntos finales secundarios. Los niveles séricos de creatinina y cistatina C fueron similares entre los grupos durante la hospitalización  y a los 60 días.

“Dosis baja versus dosis alta:
-Los pacientes con dosis alta tenían más probabilidades de cambiar a diuréticos orales a las 48 horas que los asignados a la estrategia de dosis baja a (31 % frente a 17 %, P<0,001).
-Los pacientes del grupo de dosis baja tenían más probabilidades de necesitar un aumento del 50 % de la dosis a las 48 horas que los del grupo de dosis alta (24 % frente a 9 %, P = 0,003).
-Hubo una tendencia no significativa hacia una mejoría en el criterio principal de valoración de eficacia en el grupo de dosis alta (AUC media, 4430±1401 frente a 4171±1436; P=0,06).
-No hubo diferencia significativa en el criterio principal de valoración de seguridad.
-Las altas dosis mostraron mayor pérdida neta de líquidos, pérdida de peso y alivio de la disnea, a su vez evidencio mayor proporción de pacientes que alcanzaron el criterio de valoración de seguridad secundario preespecificado de empeoramiento de la función renal (23 % de los pacientes, comparado con 14% en grupo de baja dosis, P = 0,04).
-No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de estudio en los niveles de creatinina sérica y cistatina C durante la hospitalización o a los 60 días.

Conclusión:
Este ensayo buscó objetivar que estrategia terapéutica con diuréticos de asa es más adecuada en insuficiencia cardiaca aguda descompensada. No hubo diferencias significativas en cuanto a los puntos finales coprimarios ni secundarios desde el inicio hasta las 72 horas en los grupos estudiados. Si bien hubo una mayor frecuencia de empeoramiento de la función renal con dosis alta en comparación con dosis baja a corto plazo, no hubo diferencia significativa en resultados clínicos a 60 días. Esto sugiere que el empeoramiento transitorio de la función renal durante la hospitalización por insuficiencia cardíaca puede no afectar los resultados a largo plazo. Por lo que puede interpretarse que los diuréticos en dosis altas, con mala evolución, pueden reflejar la gravedad de la enfermedad en lugar de un efecto nocivo del fármaco.
Entre las limitaciones del estudio podemos nombrar la inclusión de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con altos requerimientos de diuréticos de manera ambulatoria por lo que no sería comparable con pacientes con diagnóstico reciente. Además el estudio no fue diseñado para valorar resultados en eventos clínicos.
En conclusión no hubo diferencias significativas tanto en los síntomas como en los cambios de la función renal entre las estrategias evaluadas, por lo que el tratamiento diurético en estos escenarios debe ser individualizado y dirigido según la respuesta de cada paciente.