Autor


Sorg Melissa Ayelen, 2do Año, Instituto de Cardiología de Corrientes Juana Francisca Cabral

Hipótesis


En estudios clínicos previos, tales como “Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in Women” y “Sex Differences in Cardiovascular Pathophysiology” se demostró que la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC FEVIp) es una condición cada vez más prevalente, siendo más del 50% representado por las mujeres. Las mujeres viven más que los hombres, pero a expensas de una peor calidad de vida. Las mismas continúan recibiendo un tratamiento subóptimo, sin una explicación para este déficit. Por ello se necesitan tratamientos modificadores de la enfermedad, ya que no existen medicamentos con aprobación regulatoria para el tratamiento en este tipo de pacientes.
Tales preguntas sin respuestas sobre la IC FEVIp justificarían una mayor investigación.
Materiales y métodos
Presentamos un subanálisis del ensayo PARAGON-HF, estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado con control activo que evaluó los efectos de sacubitrilo-valsartán frente a valsartán en mujeres en comparación con hombres en insuficiencia cardíaca con FEVIp.
Se incluyeron pacientes con edad de 50 años o más, sintomáticos en clase II a IV de NYHA, FEVI mayor o igual de 45%, con niveles de péptido natriuréticos elevados, enfermedad cardíaca estructural y tratamiento con diuréticos. Se excluían aquellos con FEVI menor de 40%, síndrome coronario agudo reciente, cirugía cardíaca o intervención coronaria percutánea, insuficiencia cardíaca de novo, intolerancia a cualquier fármaco del estudio o antecedentes de angioedema, presión arterial sistólica >180 o <110 mm Hg, clearence renal <30 ml y potasio sérico >5.2 mmol/L.
Todos los pacientes recibían valsartán a mitad de dosis objetivo seguido de sacubitrilo-valsartán a la mitad de dosis objetivo, aquellos que toleraban dichas dosis eran asignados a dosis diana de sacubitrilo-valsartán 97 mg/103 mg dos veces al día o 160 mg de valsartán dos veces al día.
El resultado primario fue un compuesto de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y muerte por causas cardiovasculares. Los resultados secundarios fueron cambios en la calidad de vida (desde el inicio hasta los 8 meses según el cuestionario de calidad de vida de Kansas City y en la clase de la NYHA), deterioro de la función renal y muerte por cualquier causa.
Los resultados de seguridad incluyeron hipotensión, elevación de la creatinina sérica, elevación del potasio sérico y angioedema.
Resultados
Fueron evaluados entre los años 2014 y 2016, 10.359 pacientes de los cuales superaron ambas fases de run in 4.822 que entraron a la aleatorización; formaron parte del análisis final 4.796 pacientes. La mediana del seguimiento fue 34 meses. La edad media fue de 72,7 años; el 51,7% eran mujeres. El 77,2% se encontraba en CF II. Las mujeres tenían mayor edad y eran más obesas que los hombres; presentaban niveles de NT-proBNP y una tasa de filtración glomerular más baja que los hombres. La mediana de FEVI en mujeres fue del 60% y en hombres fue del 55%. Las mujeres presentaban más síntomas de insuficiencia cardíaca, tenían menos probabilidad de enfermedad coronaria y eran menos propensas que los hombres a ser tratadas por ello.
En la comparación de tasas de eventos en el control (valsartán) las mujeres y los hombres tenían tasas similares del compuesto final primario. En el análisis individual se observó que las mujeres tienen tasas más altas de hospitalización por IC y tasas más bajas de muerte cardiovascular y por cualquier causa. La proporción de mujeres que describen un aumento clínicamente importante en el cuestionario de Kansas City durante este período fue mayor que la proporción correspondiente en los hombres.
El cociente de tasas para el resultado primario con sacubitrilo-valsartán en comparación con valsartán en mujeres fue de 0,73 y en hombres respecto de valsartán fue de 1,03 (P = 0,017), este beneficio aparente del sacubutrilo-valsartán estuvo relacionado con la hospitalización por IC, con una disminución del riesgo relativo en mujeres versus hombres del 33% (P = 0.005). Se observó mayor beneficio del sacubutrilo-valsartán en el grupo con FEVI más baja.

Gráficos

Conclusión


El subanálisis del estudio PARAGON-HF es un estudio cuidadosamente planificado y desarrollado en donde más de la mitad de la población fueron mujeres, pudiendo demostrar en este subgrupo que el tratamiento con sacubutril-valsartán en comparación con valsartán redujo las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca con FEVIp.
Es el primer ensayo que tiene más del 50% de enrolamiento femenino. No es irrelevante destacar los resultados obtenidos del análisis de subgrupos ya que el fármaco demuestra mayor beneficio en el subgrupo de mujeres y con fracción de eyección < 57%. El perfil de la mujer y del hombre son diferentes, el grupo femenino se caracterizó por ser más sintomático, aunque el riesgo de mortalidad es menor en relación a los hombres; el beneficio de sacubitrilo/valsartán se basa en la reducción de las hospitalizaciones (reducción apenas por debajo de la significación estadística), siendo mayor este punto en las mujeres, pero sin reducciones en la mortalidad.
¿Casualidad o no? Existen varias explicaciones del por qué las mujeres responden más favorablemente a la inhibición de la neprilisina, por el momento son sólo hipótesis y el presente estudio no proporciona una base mecanicista definida.
El número de pacientes inscriptos fue significativamente menor que en otros estudios (PARADIGM-HF: 8442), se podría plantear que el poder final del estudio podría ser insuficiente, pero este no es el caso. Se estimó que 4600 pacientes proporcionan un poder estadístico del 95% para el análisis primario, suponiendo que se acumularon 1847 eventos primarios, si la verdadera reducción de la tasa del punto final primario fuera del 22%, correspondiente una disminución del 30% para la hospitalización por IC y del 10% para muerte cardiovascular, así los hechos de 1993 alcanzados en este estudio aseguran un poder formal suficiente.
El subanálisis del estudio PARAGON HF permite realizar una serie de comentarios. Desde el punto de vista metodológico estricto no alcanzó el objetivo propuesto, puede leerse como un estudio negativo. Sin embargo, el valor de p alcanzado (0.059) y el hecho de que el IC 95% del RR apenas cruce la unidad (extremo superior del IC95% 1,01) no llega a descartar la posibilidad de cierto efecto beneficioso. En todo caso, se puede entender que hubo tendencia a mejoría que no alcanzó clara significación estadística en el caso de las hospitalizaciones
Debe de cualquier manera tenerse en cuenta que esta es una interpretación basada en análisis de subgrupos y que no alcanza de ninguna manera para plantear un uso imperativo de sacubitril valsartán en este contexto, sino simplemente para tenerlo en cuenta como una alternativa más a la que podría recurrirse si se juzgara necesario.
Se abren nuevas líneas de investigación en pacientes con IC con FEVIp, para obtener beneficios en estos pacientes habrá que ahondar en la fisiopatología y el conocimiento de la enfermedad.