El nuevo rol de los antidiabéticos orales

Autores: Aguirre Majul, María Gabriela; Börner, Magalí Soledad.
Declaración de conflictos de interés: los autores declaran no poseer conflictos de interés.

 

Resumen

 
El tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) ha mostrado grandes avances en los últimos años. El conocimiento de su fisiopatología desde el modelo cardiorrenal, enriquecido por el cardiocirculatorio y posteriormente el neurohormonal, sirvió como punto de partida para el descubrimiento de nuevos fármacos que mejoran el pronóstico de esta enfermedad. 
 
A partir de los datos provenientes de ensayos clínicos sobre el uso de inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), comúnmente llamadas gliflozinas, en pacientes con diabetes mellitus (DM) y alto riesgo cardiovascular (CV), en términos de mortalidad y hospitalizaciones por IC (HIC), se llevaron a cabo nuevos estudios con el fin de evaluar el beneficio de estas drogas en el universo de pacientes con IC, independientemente del perfil metabólico.
 
El objetivo de esta revisión es analizar la evidencia científica disponible acerca del uso de estos fármacos en el terreno de la IC. Desde el conocimiento de su farmacodinamia hasta los grandes ensayos clínicos que llevaron a las guías nacionales e internacionales a elaborar recomendaciones sobre su utilidad en la práctica diaria. 
 
Palabras Clave: Insuficiencia cardíaca; Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2. 
 
 

Introducción

 
La IC es una enfermedad que afecta al menos a 26 millones de personas en todo el mundo, cuya prevalencia en aumento resulta un hecho alarmante (1). 
 
A pesar de los avances impulsados en el terreno de la investigación en estos últimos años, que evidenciaron un claro beneficio terapéutico con el uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II), los betabloqueantes (BB), los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) y la asociación del inhibidor de la neprilisina y un antagonista del receptor de angiotensina II (ARNI: sacubitrilo valsartán), la mortalidad por IC aún continúa siendo elevada (2).  
 
En este escenario desalentador, lograron un papel preponderante los iSGLT2, inicialmente con evidencias en el tratamiento de pacientes con DM tipo 2 (DM2), como se apreció en los estudios icónicos con empagliflozina (EMPA-REG, 2015), canagliflozina (CANVAS, 2017), dapagliflozina (DECLARE-TIMI 58, 2019) y ertugliflozina (VERTIS CV, 2020). En este último se evidenció una reducción de la HIC, pero no mostró una reducción significativa del punto final combinado de muerte CV, infarto agudo de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal (MACE) ni en la mortalidad CV. Esto puso en cuestionamiento si los beneficios demostrados por estos fármacos constituyen verdaderamente un efecto de clase (3–7) (Tablas 1 y 2). Llamativamente, en estudios post hoc se observó un impacto aún mayor en los subgrupos de pacientes con IC con fracción de eyección reducida (ICFEr), al disminuir eventos cardiovasculares, HIC, muerte CV y por todas las causas. Estos hallazgos promovieron el desarrollo de nuevas líneas de investigación abocadas a evaluar estas drogas en pacientes con IC, independientemente de la presencia o no de DM.
 
 

Metodología/Búsqueda Realizada

 
  • Se realizó una búsqueda bibliográfica que incluyó metaanálisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos, revistas científicas y guías de prácticas clínicas nacionales e internacionales.
  • Se emplearon bases de datos electrónicas: PUBMED, MEDLINE, Lilacs, Cochrane, Trip Database. Se utilizaron las palabras clave “Heart Failure”, “Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors”.  
  • Asimismo, se utilizó la función de “artículos relacionados” de PUBMED y se realizó la búsqueda manual de citas bibliográficas consideradas relevantes. 
  • Se utilizó como criterio temporal de búsqueda los últimos 7 años.
 

Resultados y Hallazgos 

Farmacología de los iSGLT2 

En condiciones normales, un 99% de la glucosa plasmática filtrada es reabsorbida a nivel del túbulo renal (8). Este proceso es mediado por dos cotransportadores de glucosa dependientes de sodio: SGLT1 y SGLT2. La inhibición selectiva de este último cotransportador, mediada por las gliflozinas, bloquea la reabsorción del 90% de la glucosa a nivel renal, ocasionando glucosuria y reducción en los niveles de glucemia plasmática. Por este y otros mecanismos de acción, este grupo de drogas demostró importantes beneficios a nivel cardiorrenal, hemodinámico y metabólico (Figura 1) (6,9).  
 
 

iSGLT2 en la insuficiencia cardíaca

En lo que concierne al terreno de la IC, las gliflozinas adquirieron relevancia a partir del año 2019 con la publicación del DAPA-HF, pionero en el estudio de estas drogas (dapagliflozina) en pacientes con IC con o sin DM (10). Posteriormente, en el año 2020 se publicó el EMPEROR-Reduced, donde se evaluaba la empagliflozina (11) (Tabla 3). Ambos ensayos se enfocaron en pacientes con ICFEr, 50% diabéticos, con alta adherencia al tratamiento médico óptimo. Se incorporaron pacientes con función renal normal o disminuida. Al evaluar los resultados de ambos estudios, mostraron una similitud en la reducción del punto final primario (PFP) en términos de muerte y HIC, independientemente del estado glucémico, así como mejoría en la clase funcional (CF) y en la calidad de vida. No se objetivaron diferencias respecto al perfil de seguridad. Sin embargo, se evidenciaron discrepancias en ambas poblaciones con un perfil de mayor riesgo en los pacientes del EMPEROR-Reduced (niveles elevados del propéptido natriurético cerebral amino-terminal (NT-ProBNP), menor fracción de eyección (FEY) y del filtrado glomerular (FG), como una mayor tasa de indicación de ARNI, cardiodesfibrilador implantable y terapia de resincronización cardíaca). Este hecho se asoció a una mayor ocurrencia del PFP, empero la tasa global de muerte CV fue similar entre ambos ensayos. 
 
En un metaanálisis de ambos estudios se observó una reducción de la mortalidad por cualquier causa y de la progresión del daño renal (12). Este último punto también se observó en el ensayo DAPA-CKD, diseñado puntualmente en contexto de enfermedad renal crónica, que a diferencia del estudio CREDENCE, incorporó también pacientes sin DM (13). 
 
En el año 2020 se publicó el estudio EMPA-RESPONSE-AHF, que demostró en pacientes con IC aguda que la empagliflozina no produce cambios en parámetros como la escala de disnea, en el valor del NT-ProBNP, en la respuesta diurética ni acorta la estadía hospitalaria. Por el contrario, comprobó beneficios en la reducción del punto final combinado de empeoramiento de IC intrahospitalaria, rehospitalización por IC o muerte a los 60 días (14). 
 
Dada la evidencia sólida publicada a favor de estas drogas, los iSGLT2 ocupan en la actualidad un rol trascendental en el arsenal terapéutico de la ICFEr. En este sentido, a principios de 2020, Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de la dapagliflozina para pacientes con ICFEr (15). 
 
 El talón de Aquiles continúa siendo el manejo de los pacientes con IC con fracción de eyección preservada (ICFEp) sin DM. La evidencia publicada aún es limitada, aunque se están llevando a cabo dos estudios de grandes dimensiones con dapagliflozina (DELIVER-HF) y con empagliflozina (EMPEROR-Preserved) que nos esclarecerá la conducta en este escenario. 
 
Según las recomendaciones elaboradas por las grandes sociedades cardiológicas, en el año 2016, las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) indicaron que la empagliflozina debe considerarse en pacientes con DM (1). Posteriormente en el año 2019, a partir de los resultados de los estudios DECLARE-TIMI 58 y CANVAS, el Consenso de Expertos incorporó también la canagliflozina y la dapagliflozina en pacientes con DM y enfermedad CV establecida o con alto riesgo CV, sin realizar recomendaciones en pacientes con IC establecida (1,16). Estas recomendaciones se realizaron previo a la presentación de los estudios DAPA-HF y EMPEROR-Reduced. Por lo tanto, la opinión del Consenso fue que existe evidencia suficiente para considerar la capacidad de los iSGLT2 para prevenir HIC en pacientes con DM2, sin evidencias en los no diabéticos. 
 
En el año 2020, la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC) y la Federación Argentina de Cardiología (FAC) publicaron en conjunto las directivas sobre el uso de iSGLT2 en IC (6). El tratamiento está indicado en aquellos pacientes con FEY menor al 40%, independientemente de la presencia de DM; en casos de FEY mayor al 40% asociada a deterioro moderado de la función renal y albuminuria y finalmente en diabéticos con IC y FEY mayor a 40% con alto riesgo CV o disfunción ventricular asintomática (Estadíos A y B de la clasificación de American Heart Association AHA) con el objetivo de prevenir las HIC. 
 
Además, los autores hacen referencia a la falta de evidencia en pacientes con FEY mayor a 40% sin DM ni disfunción renal. Se propone un algoritmo de tratamiento de la IC basado en la integración entre el estadío de la IC, la CF, la FEY y la presencia de DM2 (Figura 2). No obstante, se deben considerar las características individuales de cada paciente, así como la posibilidad de acceso al tratamiento, para elegir una conducta final. 
 
A su vez, la Sociedad Cardiovascular Canadiense y de Insuficiencia Cardíaca (CCS/CHFS) ha publicado recientemente en las pautas 2020 el uso de iSGLT2 en pacientes con ICFEr sin DM concomitante, con el fin de mejorar los síntomas y la calidad de vida, además de reducir el riesgo de hospitalización y de mortalidad CV (17).  
 
Respecto a las guías de la AHA aún no se han desarrollado indicaciones precisas.
 
Será necesario esperar nuevas actualizaciones en las guías, en base a la última evidencia científica publicada. 
 
 

Conclusión

 
El tratamiento de la ICFEr tuvo importantes avances en los últimos años. El uso de los iSGLT2 en sujetos con DM, con riesgo CV aumentado, mostró una reducción en las HIC, con un efecto de clase. Esto resultó un puntapié para ampliar la investigación sobre estas drogas en IC, independientemente de su perfil metabólico. 
 
Se demostró que estas drogas, mediante acciones a nivel cardiorrenal, metabólico y hemodinámico, mejoran el pronóstico cardiovascular, reducen las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y retrasan la progresión de la enfermedad renal. Asimismo, mejoran el remodelado ventricular y la calidad de vida de los pacientes. Esto, sin lugar a duda, las posiciona junto a los IECA/ARA II/ARNI, BB y ARM como un pilar fundamental en el tratamiento de la ICFEr, con una eficacia aditiva a dichos fármacos al actuar por mecanismos diferentes y complementarios. 
 
Desafortunadamente aún no disponemos de evidencias contundentes en el manejo de la ICFEp, por lo que los estudios con iSGLT2 que se encuentran en curso en esta población resultan esperanzadores. 
 
 

Referencias

 
1. Sionis A, Sionis Green A, Manito Lorite N, Bueno H, Coca Payeras A, Díaz Molina B, et al. Comentarios a la guía ESC 2016 sobre el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica. Rev Esp Cardiol. 2016; 69, (12): 1119–25. 
2. Roger VL, Weston SA, Redfield MM, Hellermann-Homan JP, Killian J, Yawn BP, et al. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population. J Am Med Assoc. 2004; 292, (3): 344–50. 
3. Ghosh RK, Ghosh GC, Gupta M, Bandyopadhyay D, Akhtar T, Deedwania P, et al. Sodium Glucose Co-transporter 2 Inhibitors and Heart Failure. Am J Cardiol. 2019; 124, (11): 1790–6. 
4. Lytvyn Y, Bjornstad P, Udell JA, Lovshin JA, Cherney DZI. Sodium glucose cotransporter-2 inhibition in heart failure: Potential mechanisms, clinical applications, and summary of clinical trials. Circulation. 2017; 136, (17): 1643–58. 
5. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019; 380, (4): 347–57. 
6. Federación Argentina de Cardiología – Sociedad Argentina de Cardiología. Recomendaciones conjuntas de la Sociedad Argentina de Cardiología y la Federación Argentina de Cardiología para el manejo de la Insuficiencia Cardíaca. Uso de nuevas drogas antidiabéticas en insuficiencia cardíaca. 2020; 49. 
7. Andaluz BT. Nuevos antidiabéticos no insulínicos: seguridad cardiovascular. 2019; 34, (1): 1–9. 
8. Galli M, D’Amario D, Sofia C, Vaccarella M, Crea F, Aspromonte N. Clinical potential relevance of metabolic properties of SGLT2 inhibitors in patients with heart failure. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018; 14, (12): 1273–85. 
9. Zelniker TA, Braunwald E. Mechanisms of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020; 75, (4): 422–34. 
10.McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber  L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019; 381, (21): 1995–2008. 
11. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020; 383, (15): 1413–24. 
12. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet. 2020; 396: 819–29. 
13. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019; 380, (24): 2295–306. 
14. Damman K, Beusekamp JC, Boorsma EM, Swart HP, Smilde TDJ, Elvan A, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre pilot study on the effects of empagliflozin on clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure (EMPA-RESPONSE-AHF). Eur J Heart Fail. 2020; 22, (4): 713–22. 
15. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves new treatment for a type of heart failure [Internet]. Food and Drug Administration. 2011. p. 1–2. Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm1193237.htm
16. Seferovic PM, Ponikowski P, Anker SD, Bauersachs J, Chioncel O, Cleland JGF, et al. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019; 21: 1169–86. 
17. O’Meara E, McDonald M, Chan M, Ducharme A, Ezekowitz JA, Giannetti N, et al. CCS/CHFS Heart Failure Guidelines: Clinical Trial Update on Functional Mitral Regurgitation, SGLT2 Inhibitors, ARNI in HFpEF, and Tafamidis in Amyloidosis. Can J Cardiol. 2020; 36: 159–69. 
 


Tablas y Figuras

Tabla 1: Principales resultados de los ensayos clínicos randomizados que evaluaron el impacto cardiovascular de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).

Extraído de: Federación Argentina de Cardiología – Sociedad Argentina de Cardiología. Recomendaciones conjuntas de la Sociedad Argentina de Cardiología y la Federación Argentina de Cardiología para el manejo de la Insuficiencia Cardíaca. Uso de nuevas drogas antidiabéticas en insuficiencia cardíaca. Revista Federación Argentina de Cardiología 2020; 49 – Suplemento.

 

Tabla 2: Puntos finales de eficacia y seguridad cardiovascular de los principales ensayos clínicos que evaluaron a los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 en pacientes diabéticos.

Elaboración propia en base a: Boletín Terapéutico Andaluz. Nuevos antidiabéticos no insulínicos: seguridad cardiovascular. 2019; 34, (1): 1-9.

Tabla 3: Eficacia de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 en ensayos con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida

Elaboración propia en base a: McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019; 381, (21): 1995–2008. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020; 383, (15): 1413–24.

 

Figura 1: Efecto de las gliflozinas.
Elaboración propia en base a: Federación Argentina de Cardiología – Sociedad Argentina de Cardiología. Recomendaciones conjuntas de la Sociedad Argentina de Cardiología y la Federación Argentina de Cardiología para el manejo de la Insuficiencia Cardíaca. Uso de nuevas drogas antidiabéticas en insuficiencia cardíaca. Revista Federación Argentina de Cardiología 2020; 49 – Suplemento. Zelniker TA, Braunwald E. Mechanisms of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020;75, (4): 422–34.

 

Figura 2: Algoritmo terapéutico de la insuficiencia cardíaca basada en pilares farmacológicos


Elaboración propia en base a: Federación Argentina de Cardiología – Sociedad Argentina de Cardiología. Recomendaciones conjuntas de la Sociedad Argentina de Cardiología y la Federación Argentina de Cardiología para el manejo de la Insuficiencia Cardíaca. Uso de nuevas drogas antidiabéticas en insuficiencia cardíaca. Revista Federación Argentina de Cardiología 2020; 49 – Suplemento.